高血压肺部动脉高压 (PAH) 是一种致命的、受虐的哮喘。肺部动脉平滑肌细胞 (PASMC) 收缩引致的肺部心肌收缩和 PASMC 增殖引致的肺部动脉揭示是 PAH 患者肺部心肌涡流减少的原因。PASMC 中胞质 Ca2+ 浓度的减少一连串 PASMC 收缩和肺部心肌收缩，而 Ca2+依赖的与调控和表征相关的频谱级联起着于可引致PASMC的增殖并诱导肺部心肌揭示或肺部动脉中膜增厚。
TRPC6 是当代 TRPC 亚大家族的瞬时复合物电位 (TRP) 管道。与其他阴离子相较，同小分子 TRPC6 管道对 Ca2+ 具有持续性渗透性。 心肌紧张素 II (Ang-II)、GABA (5-HT) 和内皮素-1 (ET-1) 等心肌收缩剂能起着于TRPC6，而硝酸盐 (NO) 和 cGMP 等心肌扩张剂抑制 TRPC6 管道。TRPC6 不仅是复合物遏制的 Ca2+（或阴离子）管道，也是机械所设计引人注目的阴离子管道；机械所设计拉伸协作调控由频谱起着于的 TRPC6 管道复合物所介导。 除了是形成复合物遏制的 Ca2+ 管道的重要亚基外，TRPC6 还参与形成传输遏制的 Ca2+ 管道或调控传输的 Ca2+ 进入。
科学研究所设计：
本科学研究观察到 PAH 患者 PASMC 中 TRPC6 管道的上调。 PASMC 中胞质Ca浓度的减少一连串PASMC收缩和心肌收缩，而 PI3K/AKT/mTOR 闭环的Ca依赖性起着于对于细胞增殖和表征至关重要。尽管有论据支持 TRPC6 的病理起着，但尚未合作开发和测试用于病患 PAH 的功能性和药物生物体可利用的 TRPC6 阻滞剂。
该科学研究发现阻断复合物操纵的 Ca 管道或 TRPC6是否可以通过抑制 AKT/mTOR 频谱传导的 Ca 依赖性起着于来反败为胜小鼠体内已确立的 PH。特别之处，该科学研究采用一种非功能性阴离子管道阻滞剂（简称2-APB）或者一种 TRPC6 功能性阻滞剂（简称BI-749237），不仅能抑制急性缺氧肺部心肌收缩，而且腹腔注射 2-APB 敬着增强了 PH 的发展并部分反败为胜了已确立的 PH。
功能性 TRPC6 阻滞剂 BI-749237 的药物灌胃可反败为胜50%的PH模型的肺部心肌揭示。2-APB 和 BI-749237 可让抑制 PASMC 中 PDGF 和血清介导的 AKT 和 mTOR 转录。这些结果表明复合物操纵和机械所设计引人注目的 TRPC6 管道是合作开发 PAH 取而代之疗法的极好靶点。 BI-749237 是一种功能性 TRPC6 阻滞剂，也许是一种病患 PAH 的取而代之型有效药物。
总之，抑制 TRPC6（一种在各种类型细胞中表达的复合物操纵的机械所设计引人注目性非功能性阴离子管道）是合作开发 PAH 和 PH 取而代之病患方法的极好战略，此外还有其对癌症和阿尔茨海默病的潜在病患起着。BI-794327 是一种取而代之合作开发的 TRPC6 管道特异性阻滞剂，可有效反败为胜，至少部分反败为胜小鼠独创 PH。
BI-794327 的药物给药不仅可以改善肺部血流动力学（例如，RVSP，肺部动脉收缩压的替代指标），而且还可以减轻已确立科学实验 PH 的小鼠的肺部心肌揭示。 并不需要对 PH 患者进行更多的临床科学研究，以考虑到抑制 TRPC6 管道或 BI-749327（一种功能性 TRPC6 -HT）对相同 PH 亚组的病患潜力。
文献出处：
Jain PP, Lai N, Xiong M, Chen J, Babicheva A, Zhao T, Parmisano S, Zhao M, Paquin C, Matti M, Powers R, Balistrieri A, Kim NH, Valdez-Jasso D, Thistlethwaite PA, Shyy JY, Wang J, Garcia JGN, Makino A, Yuan JX. TRPC6, a Therapeutic Target for Pulmonary Hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 Oct 27. doi: 10.1152/ajplung.00159.2021. Epub ahead of print. PMID: 34704831.
相关新闻
相关问答
